Durante dois dias, 13 e 14 de Setembro, os mercenários suíços conduzidos pelo cardeal Matthäeus Schiner e as forças milanesas lideradas pelo duque Massimiliano Sforza, aliado do papa Leão X, nascido Giovanni di Lorenzo de Medici, enfrentam em Marignan as tropas francesas comandadas por Francisco I. A vitória sobre o ducado milanês acaba com a reputação de invencibilidade das forças helvéticas – três anos antes tinham triunfado em Ravena e expulsado Luís XII de Itália, pondo em xeque o prestígio internacional da França –; inaugura o reinado do monarca dito o ‘Rei Cavaleiro e Guerreiro’, coroado em Janeiro, com apenas 20 anos; e dita o início da famosa «neutralidade suíça». Tendo perdido dez mil soldados na também chamada «matança de Marignan», a então Confederação dos 13 cantões, conhecida na Europa pelos seus mercenários que combatiam a troco de soldos e que em 1512 tinha colocado Sforza no trono ducal, renuncia à guerra e assina em Friburgo, em 29 de Novembro de 1516, uma «Paz Perpétua» com a França. O reinado de Francisco I ficou ainda marcado pela adopção do francês como língua oficial da administração, em vez do latim, e pela introdução do Renascimento no país, com o convite feito a Leonardo Da Vinci para se radicar nas margens do Loire.